La Perfusione Ipertermico Antiblastica Degli Arti

L'idea di associare ai vantaggi farmacocinetici di una perfusione isolata d'organo quelli dell'ipertermia è stata per la prima volta sviluppata nelle perfusioni d'arti per Metastasi in transito di melanoma. In questa condizione tutto l’arto , dal melanoma primitivo, ai linfonodi regionali, è sede di micro e macrometastasi propagatesi principalmente per via linfatica . Tale diffusione rende la malattia non aggredibile efficacemente con una terapia chirurgica convenzionale, mentre la "Perfusione Ipertermico-Antiblastica degli arti", procedura loco-regionale ormai attuata nei principali centri oncologici sia in Italia che all'estero, è la metodica più efficace.

Tale sofisticata chirurgia consiste nell'isolare dalla circolazione sistemica l'arto affetto da neoplasia, che viene perfuso con tecnica di Circolazione Extra-Corporea (C.E.C.) per circa due ore. In una prima fase esclusivamente ipertermica il sangue viene scaldato prima di essere reintrodotto nell'arto : quando il tumore ha raggiunto la temperatura di c.ca 41,5° si introduce nel circuito il farmaco citostatico ad altissime concentrazioni senza alcuna conseguenza per il resto dell'organismo (Fig 1).

Il vantaggio farmacologico è legato oltre che alle concentrazioni elevate anche al continuo ricircolo dell’antiblastico nell'arto grazie alla C.E.C., con ulteriore uptake del citostatico da parte del tumore ("aumento dell'area sotto la curva"). (Fig. 2)

L’ipertermia agisce in senso antineoplastico con molteplici azioni . Essa provoca un danno diretto selettivo sulla cellula tumorale legato alla incapacità funzionale della vascolarizzazione del tessuto canceroso di adattarsi all'incremento della temperatura aumentando il flusso sanguigno e quindi disperdendo il calore. I principali meccanismi sinergici fra ipertermia ed antitumorali sono l'aumento della permeabilità di membrana della cellula neoplastica che favorisce l’ingresso del farmaco antiblastico, ed il doppio attacco sulle vie di riparazione del DNA compiuto per l'appunto dall'ipertermia e da alcune classi di antineoplastici che impediscono una corretta duplicazione del DNA, tale azione è particolarmente efficace sulle cellule tumorali la cui principale caratteristica è quella della rapida replicazione.(Fig. 3)

Arti Superiori: Si isolano tutti i vasi collaterali dell'arteria e della vena ascellare per ridurre il leakage (perdita del farmaco dal circuito di perfusione al circolo sistemico). Quindi al paziente viene somministrata Eparina sistemica ed i vasi ascellari sono clampati ed incannulati I due cateteri sono connessi al circuito extracorporeo composto da un ossigenatore, uno scambiatore di calore ed una pompa da C.E.C. La circolazione extracorporea incomincia ad un flusso minimo che aumenta gradualmente fino a raggiungere un equilibrio sul deflusso venoso cosicché il livello dell'ossigenatore rimane costante. Si applica un tourniquet alla radice dell'arto; il laccio blocca la circolazione superficiale ed aiuta a ridurre il leakage .La temperatura dello scambiatore di calore a viene aumentata finché si raggiunge la temperatura desiderata del tessuto tumorale .Per gli arti superiori sono inserite termocoppie ad aghi, nella pelle, nei muscoli del braccio e dell'avambraccio, nei noduli neoplastici e nella vena ed arteria del circuito vicino ai cateteri. . L’arto è inoltre avvolto in una coperta termica ad aria calda per evitare la termodispersione. Quando si è raggiunta la temperatura desiderata , il farmaco antineoplastico è introdotto nel circuito perfusionale. 60 minuti dopo l'introduzione del farmaco, il circuito viene lavato con soluzione salina e Destrano per rimuovere ogni residuo del farmaco e possibili prodotti tossici dall'arto perfuso. Dopo il lavaggio vengono rimossi i cateteri venoso ed arterioso e sono suturati i vasi.

Per l’arto inferiore l’approccio preferito è quello iliaco perché permette di perfondere anche i linfonodi inguino-crurali . In casi particolari (seconda perfusione o pregressa linfadenectomia) può anche essere utilizzata la via femorale. La perfusione per via iliaca prevede la linfadenectomia iliaca esterna ed otturatoria con preparazione dei vasi iliaci interni ed esterni. (Fig 3b)

Fig 3b - Sono stati preparati i Vasi Iliaci Interni, Esterni (caricati su tourniquet) ed il Nervo Otturatorio

(Nel caso siano presenti metastasi linfonodali inguino-crurali l’intervento inizia con una linfadenectomia inguino-cruro-iliaca-otturatoria in blocco) . Dopo l’eparinizzazione del paziente si chiudono con tourniquet i vasi iliaci interni ed esterni; su questi ultimi si praticano un'arteriotomia trasversale ed una venotomia e si introducono le cannule in modo che le estremità dei due cateteri raggiungano i vasi femorali comuni subito dopo il ligamento inguinale. Iniziata la circolazione extracorporea (Fig 3c) con outflow per caduta dalla vena , viene apposto un tourniquet alla radice dell'arto (Fig 3d).

Fig. 3c - La C.E.C di un arto inf.: si noti la pompa a doppia testata e l'ossigenatore con scambiatore di calore incorporato

Fig. 3d - E' stato apposto il laccio alla radice della coscia ed ancorato con due chiodi di Steinman alla spina iliaca anteriore superioredopo l'incannulamento dei vasi iliaci esterni

Le procedure per la circolazione extracorporea sono le stesse precedente descritte per gli arti superiori. Alla fine della perfusione il circuito viene lavato, i vasi iliaci interni vengono sclampati ed i vasi iliaci esterni vengono suturati.

Durante la perfusione viene costantemente tenuto sotto controllo il Leakage del farmaco mediante Tc 99 microcolloide iniettato nel circuito della C.E.C. e rilevato in "real time" nel circolo sistemico valutando la captazione dell’isotopo da parte del fegato (Fig 3e).

Fig. 3e- Curva di Leakage di una Perfusione d'Arto. In giallo i valori in "real time", le altre due curve corrispondono alle simulazioni preoperatorie di un Leakage eguale al 7% ed al 15%

Studi Clinici randomizzati (TAB I ) hanno ormai dimostrato il vantaggio sulla sopravvivenza e sulle recidive dei pazienti con Metastasi in transito da melanoma trattati con Perfusione Ipertermica antiblastica dell'arto.

Inoltre oggi grazie alle sofisticatissime tecnologie di C.E.C. affinate dalla cardiochirurgia su migliaia di casi ed ereditate da questo tipo di chirurgia oncologica, la morbilità e la mortalità di tali procedure sono ridotte al minimo.

Anche i "Sarcomi delle parti molli degli arti" sono neoplasie che sin dall’inizio presentano caratteristiche di diffusione locoregionale. Loro peculiarità è quella di diffondersi con delle micrometastasi all’interno delle strutture connettivo-muscolo-tendinee del compartimento muscolo fasciale (zona racchiusa da fasce muscolari) in cui sono situate. Gli interventi per asportare tali neoplasie vengono definiti per l’appunto "compartimentali" in quanto prevedono l’asportazione di tutte le strutture anatomiche comprese nel "compartimento" stesso. Tale tattica chirurgica prevede, in alcune sedi anatomiche, l'amputazione od addirittura la disarticolazione dell’arto colpito. Sono queste le situazioni in cui la " Perfusione Ipertermica Antiblastica ", trattando le micrometastasi con alte concentrazioni di farmaco antitumorale , permette successivamente interventi di exeresi non compartimentale del tumore con salvataggio dall'amputazione in più dell’70% dei casi. (Tab 2)

La nostra esperienza clinica sul trattamento con Perfusione Ipertermico-Antiblastica HAP) degli arti è iniziata nel 1995 presso il Dipartimento di Fisiopatologia Clinica dell’Università di Torino e viene proseguita sia con continuità di Equipe che tecnologica presso l’U.O.C. di Chirurgia Generale ad Indirizzo Oncologico (Direttore: Dott. M. De Simone) dell’Ospedale S.Giuseppe di Empoli (Fi) in collaborazione con l’U.O.C. di Oncologia (Direttore Dott. G.M. Fiorentini) . Fino a Maggio 2003 sono state eseguite 66 HAP per metastasi in transito da melanoma.e 14 per Sarcomi dei tessuti molli degli arti in fase vanzata che necessitavano di amputazione.

Le caratteristiche delle 66 Perfusioni per Melanoma sono descritte di seguito:

Le complicanze sono state minime se si eccettua l’edema dell’arto perfuso , naturale conseguenza di una perfusione efficace. Una volta è comparsa nell’immediato post-operatorio una emorragia retroperitoneale risoltasi con sola terapia medica. Come complicanze tardive sono da segnalare un laparocele e la comparsa di un danno ischemico cronico.

Anche i risultati immediati, esposti nella tabella seguente, sono stati in linea con quelli riportati dalla letteratura , per quanto spesso le metastasi in transito trattate fossero recidive dopo reiterati interventi di exeresi o fossero casi molto avanzati. (Fig 3e – 3f)

A) Risposte complete	29 (43,9%)
B) Risposte >50%	34 (51,1%)
C) Risposte Obbiettive (A+B)	63 (95%)

Le caratteristiche dei 14 pazienti sottoposti a Perfusione d'Arto per Sarcoma è descritta nella Tabella seguente

Irisultati sono stati anche per questa patologia incoraggianti ed in linea con quelli della letteratura:

Particolarmente interessante la presenza nella casistica di ben due risposte anatomopatologiche "complete" (Fig 3g-h)

Fig.3g - G.L. TAC Preoperatoria - Fig. 3h - G.L. TAC dopo la perfusione. Si noti la completa necrosi della neoplasia